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原輔料藥品包材相容性試驗-滄州明潔藥用包裝

滄州明潔藥用包裝有限公司
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原輔料藥品包材相容性試驗

來源:滄州明潔藥用包裝有限公司 發(fā)布時間:2023/8/1 23:05:30
藥包材與藥品相容性試驗的目的
 
藥包材對_藥品的穩(wěn)定性起著重要作用,因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是藥物制劑中,一些劑型本身_是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。

由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產工藝的不同,導致不恰當的材料引起活性成分的遷移,吸附甚至發(fā)生化學反應,使藥物失效,有的還會產生嚴重的副作用。這_要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,_檢驗證實其是否適用于預期用途,_充分評價其對藥物穩(wěn)定性的影響,評定其在長期的貯存過程中,在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等),在運輸使用過程中(如與藥物接觸反應,對藥物的吸附等)、容器(材料)對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性,所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。

2、藥包材與藥品相容性試驗的原則

(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時,應首先考慮其保護功能,然后考慮材料、容器的特點和性能,包括化學、物理學、生物學、形態(tài)學等性能。

(二)、藥包材應具有良好的化學穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數在控制范圍內、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設備等。

(三)、在評價之前藥包材與藥物應符合有關標準。

(四)、藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個方面:

1、形成包裝單元時,各包裝物應有良好的配合性。

2、包裝單元形成時,能適合特定的包裝設備。

3、包裝中的藥物,能通過藥物穩(wěn)定性試驗的所有項目。

4、藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)

5、同一包裝單元中_至末次使用_藥物的一致性。

6、對惡劣運輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。

(五)、所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物,設計試驗方案并按《藥品非臨床研究質量管理規(guī)范》(GLP)進行實驗。

(六)、所有樣品均為上市包裝。

(七)、所有試驗均應至少取3個不同的批號。

3、試驗內容-案例

示例一:玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)

(一)材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方,控制其一致性。

2、原材料的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性

(二)、藥用玻璃輸液瓶的質量控制:應符合GB2630-90的規(guī)定。

(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性:

1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質量應分別符合YY0169.1-94、GB5197-96及GB2630-90的規(guī)定。

2、膠塞、鋁蓋的來源:應提供生產廠家、牌號、配方。

3、上機試驗:通過上機試驗,確定所用參數(為產品推薦使用的參數)

(四)、裝藥試驗:

1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。

2、中華人民共和國藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項目有:性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、細菌內毒素、無菌、含量測定、其它

3、試驗方法的選擇

(1)注射劑的裝量檢查:按藥典方法檢查。

(2)注射劑包裝容器的溫度適應性:121℃飽和蒸汽壓,30min。

(3)瓶塞與容器的配合性:抽真空至75±5kPa,維持30min,以目力檢查亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內。

(4)玻璃容器的耐老化試驗:按IS02230規(guī)定方法進行。

(5)玻璃容器的脫片試驗:按IS0718中方法B的規(guī)定進行抗熱沖擊性試驗,將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時,該瓶不得碎裂或有脫片。

(6)不溶性微粒檢查:按藥典方法進行。

(7)穿刺落屑試驗:按YY0169.1-94規(guī)定進行。

(8)遷移:取樣品,于40℃橫放或倒置10天,在第0、1、3、5、10天取樣,進行下列檢測:a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查

(9)生物相容性

1)急性毒性試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

2)細菌內毒素試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

3)皮內刺激試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

(11)、穩(wěn)定性試驗:取樣品,于40℃、RH75±5%條件下橫放或倒置6個月,在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。

(12)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

光照試驗:于4500±5001x橫放或倒置10天,檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。
浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后進行含量測定。
(13)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗:
 
條件1:-18℃
條件2:20℃、RH90%
條件3:55℃、RH30%
取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。

示例二:藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方,控制其一致性。

2、鋁箔的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

3、粘合劑的質量控制:確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性,應符合有關標準的規(guī)定。

4、保護劑的質量控制:確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性,應符合有關標準的規(guī)定。

(二)、藥品包裝用鋁箔的質量控制:應符合GBl2255-90的規(guī)定。

(三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性:

1、所用PVC的質量應符合GB5663-2000的規(guī)定

2、所用PVC的來源:生產廠、牌號、配方的一致性

3、上機試驗:通過上機試驗,確定所用參數(為產品推薦使用的參數)

4、上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質量標準。

(四)、裝藥試驗:

1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2015年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有:鑒別、檢查(有關物質、水分、溶出度)、含量測定、其它。

3、試驗方法

(1)、配合性:鋁塑泡罩的密封性試驗

(2)、遷移

①、重金屬的遷移

②、酸度檢查

③、氯乙烯單體的遷移

④、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移

⑤、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)

(3)、生物相容性試驗

急性毒性試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。
皮內刺激試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。
(4)、穩(wěn)定性試驗:取樣品,于40"C、RH75±5%條件下放置6個月,在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗

① 光照試驗:于4500~500h放置10天,進行外觀、內容物色澤關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。

② 浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后檢查水份。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗:

① 條件1:-18℃

② 條件2: 20℃、RH90%

③ 條件3: 55℃、RH30%

取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。

示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)

(一)、材料的一致性

1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方,控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

(二)、藥用液體塑料瓶的質量控制:應符合YYXXXX-200X的規(guī)定。

(三)、裝藥試驗:

1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項目有:性狀、鑒別、檢查、含量測定、其它。

(四)、試驗方法

(1)、配合性(密封性)

(2)、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查

(3)、生物相容性試驗

① 急性毒性試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

② 皮內刺激試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

③ 皮膚致敏試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規(guī)定檢測。

(4)、穩(wěn)定性試驗:取樣品,于40~C、RH75±5%條件下放置6個月,在第 0、1、2、3、6個月末取樣進行性狀、含量的測定。

(5)、模擬惡劣運輸環(huán)境的試驗1、光照試驗:于4500±5001x放置10天,進行性狀、含量的測定。2、浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后進行含量測定,3、跌落試驗:取樣品從1.2m處自然跌落至剛性光滑表面,不得破損。

(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗:條件:-18℃20℃、RH90%40℃、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進行性狀、含量測定。

4、手把手教你原輔料相容性試驗

對于原輔料相容性,我把我所了解的情況和大家說一下。首先強調一點,原輔料相容性的指導原則是落后的、過時的東西。CDE審評中心早已把它淘汰,這一點在前兩年審評中心的各個培訓中都已提到。如果沒有原料藥光穩(wěn)定性問題,原則上原輔料相容性只考察高溫高濕即可。

另外,什么要做什么不用做的問題。新藥肯定是要做的;仿制藥如果和原研采用相同的輔料,以前是不要求,但是現在也是要做的。因為實際中我們發(fā)現國內廠家的某些輔料的質量確實不如國外,所以現在仿制藥和原研處方一致也是要做原輔料相容性的,目的是考察輔料的質量。如果處方一致,但是原輔料相容性結果很差,_要考慮輔料的來源或者型號等方面的問題。

具體試驗過程是這樣的。按照原則,原輔料相容性_是一對一,API加一個輔料,而不是多個輔料,除了有穩(wěn)定劑等特殊情況。做的時候,輔料的量不是處方的用量,而是比處方量高出5-10倍,試驗目的_是看高用量的情況下的影響。也正因如此,原輔料相容性的結果不能和制劑劃等號。原輔料按照_的比例混合后,然后分裝成幾份,一般會加上5%的水,注意滴上水不要再混和,而是要密封。密封之后放樣,水會蒸發(fā),自然_均勻的在容器中了。

不要敞口做,敞口之后放樣,一加熱,水都揮發(fā)掉了,試驗還有什么意義呢?而且_一個取樣點放一個樣,因為打開之后再密封重新放樣,里面的水分含量和濕度_變了。另外,每個取樣點的樣品量不要太多,也不要太少。除了觀察外觀或者測水分外,準確的稱量,然后全部溶掉,測定有關和含量。有時直接放置在加速條件(40℃+75%濕度)的情況下,也可以的。至于是加5%的水,還是放在75%的濕度條件,具體情況具體分析。如果樣品特別容易吸潮,放到75%濕度條件,可能吸潮特別厲害,都沒辦法取樣。如果樣品不是很容易吸潮,敞口直接放在75%的濕度條件下更便捷。

這個實驗遇到的問題千奇百怪,各種各樣的都有,比如鋸齒狀的數據。主要出現的問題_是混不勻,取樣的時候也沒考慮到均勻性,所以_造成不同取樣時間的數據忽高忽低,說明不了問題。還有檢測指標的問題,一般大家是看外觀和有關物質,這是不夠的。一般來說,還應該測定含量。因為原輔料相容性一般是在你研究的初期,這時有關物質的方法還沒有經過驗證,不_合適。

有時看起來有關物質沒有大的增加,但是含量其實已經變化很大了。所以一般要求,做原輔料相容性_有關物質和含量一起做,這樣通過兩個數據的對比,可以知道有關物質的方法是否合適。如果兩個數據相差很大,是不是檢測波長選擇不合適,沒有檢測出來的雜質呢?還是說需要在不同的波長,檢測不同的雜質呢?

另外還有一個大家困惑的問題。原輔料相容性是有變化的,要搞清楚怎么變化的,_要有參照物,所以會同時做個原料藥。如果原料藥發(fā)生同樣程度的變化,_可以判斷不是原輔料相容性造成的。有時,_再放個原研制劑,當然不能直接放片劑了,要把它碾成粉末再放樣。還有,做了原輔料相容性的試驗結果分析。根據原輔料相容性在高溫高濕情況下穩(wěn)定性差,_判斷不能濕法制粒了,這是謬論。因為濕法制粒是短短的幾小時,和原輔料相容性的幾天是兩碼事,不能因為相容性否定濕法制粒。這是大家常犯的錯誤。

還有一個問題需要注意。雖然原則上一個原料對應一個制劑輔料。但是有些制劑不穩(wěn)定,加有穩(wěn)定劑的情況下,試驗設計_復雜了。所以還需加上放穩(wěn)定劑的試驗。每個品種都有它的特點,需要具體考量。這里講的主要是針對固體制劑的,其他劑型需要根據劑型特點再設計??傊?,大家做試驗_要非常清楚試驗目的。

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