藥用玻璃瓶技術(shù)升級 標(biāo)準(zhǔn)提升

_近，國內(nèi)生物制品、無菌制劑等生產(chǎn)企業(yè)正面臨一道難題。按照去年年底國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)132號通知要求，“生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。”而目前醫(yī)藥行業(yè)普遍采用的是低硼硅玻璃，在技術(shù)指標(biāo)上存在差距，如果將低硼硅玻璃全部升級為中性硼硅玻璃，不僅成本令生產(chǎn)企業(yè)難以承受，同時也存在現(xiàn)有中性硼硅產(chǎn)能無法保質(zhì)保量滿足供應(yīng)的風(fēng)險。 國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司有關(guān)官員表示，藥用玻璃標(biāo)準(zhǔn)升級勢在必行，但是__平穩(wěn)過渡。 藥包材“發(fā)威” 　　藥用玻璃容器產(chǎn)品通常用于液態(tài)藥品針劑、口服劑，以及固態(tài)藥品粉針（使用前溶化）和片劑的包裝。其中，針劑產(chǎn)品對玻璃的中性要求_嚴(yán)格藥品不與玻璃包裝容器起化學(xué)反應(yīng)，玻璃容器在液態(tài)藥品作用下也不會析出其組成物質(zhì)。近年來，隨著我國制藥行業(yè)技術(shù)和裝備水平不斷提高，對包裝材料提出了_的要求。同時，制藥行業(yè)在開展藥品和包裝產(chǎn)品的相容性研究中，尤其關(guān)注玻璃產(chǎn)品某些物質(zhì)的析出對藥品的影響，對包裝產(chǎn)品理化性能的檢測也越來越嚴(yán)格。 去年，醫(yī)藥行業(yè)全面實施新修訂GMP后，生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范向歐盟標(biāo)準(zhǔn)看齊，藥品包裝材料的質(zhì)量安全也被提升到前所未有的高度。去年11月8日，國家局辦公室下發(fā)“關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知”，明確要求從文件下發(fā)之日起生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑采用的藥用玻璃_達(dá)到“121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HC1級”的“雙1級”玻璃。 然而，藥用玻璃的迅速升級顯然并非易事。我國目前藥品生產(chǎn)普遍采用低硼硅醫(yī)藥玻璃產(chǎn)品，已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。同時，低硼硅玻璃與中性硼硅玻璃的成本相差數(shù)倍。據(jù)測算，目前國內(nèi)對高精度_耐水硼硅玻璃（即5.0玻璃）的年需求量約為3000噸，基本依靠進(jìn)口。 中生集團(tuán)有關(guān)人士代表生產(chǎn)企業(yè)說出了心聲。他表示，生產(chǎn)企業(yè)_會按照國家要求采購藥用玻璃，但是迅速以中性硼硅玻璃代替低硼硅玻璃不太現(xiàn)實，成本提升會給企業(yè)造成巨大的壓力；同時_給企業(yè)留出做相容性實驗以及注冊變更的時間。我們認(rèn)為，國家局要求的“雙1級”標(biāo)準(zhǔn)比較務(wù)實，_是在現(xiàn)有低硼硅玻璃的基礎(chǔ)上進(jìn)行技術(shù)升級，滿足質(zhì)量要求。藥用玻璃企業(yè)逐漸大浪淘沙，優(yōu)勝劣汰。 “雙1級”標(biāo)準(zhǔn)有望達(dá)到 事實上，從國家局文件發(fā)布之日開始，我國藥用玻璃領(lǐng)域的_學(xué)者_(dá)對現(xiàn)有低硼硅玻璃能否達(dá)到“雙1級”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了大量的實驗和技術(shù)探討，其結(jié)果令人鼓舞。北京工業(yè)大學(xué)玻璃研究室田英良專門撰寫了《低硼硅藥用玻璃管制瓶耐水雙1級的實現(xiàn)途徑》的論文。 田英良說，目前，我國藥用玻璃種類主要包括：高硼硅藥用玻璃、中性硼硅藥用玻璃、低硼硅藥用玻璃、鈉鈣硅藥用玻璃，_化學(xué)穩(wěn)定性排序，高硼硅藥用玻璃>中性硼硅藥用玻璃>低硼硅藥用玻璃>鈉鈣硅藥用玻璃。以玻璃材質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性而言，高硼硅藥用玻璃、中性硼硅藥用玻璃、低硼硅藥用玻璃都屬于121℃溫度條件下的顆粒耐水1級，按ASTM E438標(biāo)準(zhǔn)分別屬于1級A（I-A），適宜盛裝血液制品和生物制劑；1級B（I-B），適宜盛裝注射劑和生物制劑；1級C（I-C），適宜盛裝注射劑和試劑等。_制造工藝而言分為模制工藝和管制工藝，模制工藝屬于一次成形工藝，玻璃制品表面質(zhì)量與玻璃材質(zhì)性能一致，而管制工藝屬于二次成形工藝，其經(jīng)歷了800℃～1450℃高溫火焰加工成形，在火焰灼燒部位的玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)揮發(fā)凝結(jié)物質(zhì)包括堿金屬氧化物、堿土氧化物、含硼凝結(jié)物以及局部富硅物質(zhì)，在盛裝注射液時，導(dǎo)致藥液pH變化和玻璃脫片情況發(fā)生?；瘜W(xué)穩(wěn)定性越差的藥用玻璃其發(fā)生藥液pH變化和脫片情況越嚴(yán)重，因此，管制工藝的表面化學(xué)穩(wěn)定性要低于玻璃材質(zhì)性能。 他認(rèn)為，我國實現(xiàn)耐水雙1級藥用玻璃的技術(shù)途徑包括：1.玻璃材質(zhì)的提升。在低硼硅藥用玻璃原有的玻璃組成中適度增加B2O3用量，同時降低堿金屬氧化物含量，同時通過其他原料的適度引入，可以有效降低玻璃熔化、成形和加工溫度，同時也可以提高化學(xué)穩(wěn)定性；2.管制瓶工藝改進(jìn)。在管制瓶火焰工藝過程中，應(yīng)該做好以下幾點工藝改進(jìn)：1）減少內(nèi)部氣流上浮，使凝結(jié)物增多；2）調(diào)整火焰溫度，合理的火焰加工溫度應(yīng)為玻璃黏度103泊，多數(shù)企業(yè)為了追求生產(chǎn)效率，使用過高的火焰加工溫度，必然導(dǎo)致?lián)]發(fā)凝結(jié)物增多；3）玻璃管內(nèi)吹掃，通過氣流吹掃可以降低內(nèi)表面的凝結(jié)物；4）玻璃瓶內(nèi)表面清洗，采用酸性溶液和去離子水對玻璃瓶進(jìn)行清洗，亦可_玻璃內(nèi)壁表面抗水性，但對藥品保質(zhì)期有_影響。不建議采用。 北京市藥品包裝材料檢驗所袁春梅則表示，實際檢驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明，中性硼硅玻璃和大部分低硼硅玻璃材質(zhì)121℃顆粒法耐水性能夠符合標(biāo)準(zhǔn)要求。目前中性硼硅玻璃材質(zhì)生產(chǎn)的藥包材的內(nèi)表面耐水性大部分能夠符合HC1級，但由于加工工藝欠合理，也有個別批次不能達(dá)到HC1級的要求，或者接近標(biāo)準(zhǔn)要求的限值。例如：2mL中性硼硅玻璃管制注射劑瓶的內(nèi)表面耐水性按照標(biāo)準(zhǔn)要求，玻璃容器每100mL浸蝕液消耗鹽酸滴定液（0.01mol/L）的_值1.3mL，有些批次檢驗值達(dá)到了1.2mL。國內(nèi)注射劑藥品使用量_的低硼硅玻璃包裝材料，其121℃顆粒法耐水性符合1級要求，而內(nèi)表面耐水性水平不一，部分達(dá)到HCB級，也有部分達(dá)到HC1級。能夠達(dá)到HC1級大部分是小規(guī)格注射劑瓶，大規(guī)格的注射劑瓶達(dá)到HC1級較為困難，可以通過提高玻璃材質(zhì)、加工工藝改進(jìn)等一系列措施，提高玻璃內(nèi)表面耐水性。 技術(shù)升級緊鑼密鼓  現(xiàn)在玻璃廠的壓力都很大，一方面要迅速進(jìn)行技術(shù)升級達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)要求，滿足制藥行業(yè)需要；另一方面，整個玻璃行業(yè)面臨大洗牌，轉(zhuǎn)型已經(jīng)迫在眉睫。未來的幾年，我國藥用玻璃行業(yè)不僅要迅速完成更新?lián)Q代，同時要建立可持續(xù)發(fā)展的良性循環(huán)。 據(jù)了解，一批藥用玻璃企業(yè)從國家局文件發(fā)布之日起_開始了緊鑼密鼓的技術(shù)升級。主要從兩個方面進(jìn)行技術(shù)突破。　　一是進(jìn)行玻管的優(yōu)化升級。國內(nèi)的低硼硅玻璃與國際中性料（5.0中性玻璃）在玻璃的基礎(chǔ)成分上有較大的差異，而影響玻管耐水等級的成分是硼B(yǎng)2O3及堿金屬氧化物Na2O與K2O，氧化硼越高化學(xué)穩(wěn)定性越好，堿金屬氧化物越高則化學(xué)穩(wěn)定性_越差。因此在現(xiàn)有低硼硅基礎(chǔ)成分上要對各種氧化物的含量進(jìn)行調(diào)整，特別是要增加氧化硼的含量，降低玻璃中Na2O與K2O的含量。但這樣的調(diào)整會使玻璃在熔化時溫度大大提高（比原來的熔化溫度要提高60～100℃），在傳統(tǒng)的馬蹄火焰爐上的熔化難度_，因此采用全電熔窯爐解決玻璃的熔化問題。另外還引入其他金屬氧化物，_玻璃各特征黏度點溫度，為制瓶的后加工實現(xiàn)低溫創(chuàng)造條件。通過成分調(diào)整，達(dá)到玻璃中硼含量接近8%，膨脹系數(shù)在62～65（×10～7/℃）之間，玻璃的顆粒法水測定值低于0.07。 二是提升制瓶后加工能力。具體做法是_控制以下環(huán)節(jié)：1.制瓶機(jī)速降低，機(jī)速太高所需的加工溫度較高，易造成玻璃中B2O3、Na2O大量的揮發(fā)，這些揮發(fā)物在瓶壁溫度較低處凝結(jié)，在瓶子灌注溶液后，這些揮發(fā)物溶解，_后會導(dǎo)致玻瓶的內(nèi)表面耐水不合格；2.后加工的燃?xì)夂脱鯕鈮毫σ笙鄬Ψ€(wěn)定，不造成制瓶加工溫度大的波動；3.退火溫度不能過高。“我們通過玻管優(yōu)化升級和制瓶后加工的工藝調(diào)整，確保了低硼硅玻璃瓶的雙耐水1級，通過與德國肖特公司產(chǎn)品對比得出結(jié)論：我公司未調(diào)整前的玻瓶耐水等級一般在HCB級，2ml的個別能達(dá)到HC1，但測試值均靠近標(biāo)準(zhǔn)值的邊沿；調(diào)整后的玻瓶內(nèi)表面耐水等級全部達(dá)到HC1，且測試值比較小，比肖特玻管和國內(nèi)中性料玻管生產(chǎn)的玻瓶測試值還小。 通過實驗表明，實現(xiàn)藥用玻璃雙耐水1級，首先要對玻璃的材質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化，在目前的國情下，利用成分的優(yōu)化調(diào)整，將現(xiàn)有7.0的低硼硅藥用玻璃的性能適當(dāng)進(jìn)行優(yōu)化升級并對制瓶后加工進(jìn)行工藝控制，是_能夠滿足藥用玻璃雙耐水1級要求的，并且成本不會增加太多，相對于5.0中性玻璃來講給藥廠帶來的包裝成本壓力也不大。但我們不推薦采用經(jīng)過酸洗或硫霜化等方式進(jìn)行處理達(dá)到HC1級的玻璃瓶。因為這樣處理之后破壞了玻璃內(nèi)表面的物理結(jié)構(gòu)，極易造成玻瓶在使用過程中脫片。